Lo sai che… l’obesità influenza negativamente la fertilità femminile?

L’obesità rappresenta oggi una delle sfide più significative nella medicina riproduttiva. Con oltre un terzo delle donne in età riproduttiva che presenta un indice di massa corporea (BMI) elevato, l’impatto del peso corporeo sui risultati della procreazione medicalmente assistita (PMA) è diventato una questione clinica di primaria importanza. In questo contesto, l’avvento degli agonisti del recettore GLP-1, come semaglutide e tirzepatide, ha aperto nuove prospettive terapeutiche per l’ottimizzazione del peso corporeo prima delle procedure di fertilità assistita.

BACKGROUND E RAZIONALE SCIENTIFICO

L’Impatto dell’Obesità sulla Fertilità e sulla PMA

L’obesità influenza negativamente la fertilità femminile attraverso molteplici meccanismi fisiopatologici:
Alterazioni Ormonali: L’eccesso di tessuto adiposo determina un aumento della produzione di estrogeni periferici e alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie, con conseguenti irregolarità mestruali e anovulazione.
Resistenza Insulinica: L’insulino-resistenza, frequentemente associata all’obesità, contribuisce all’iperandrogenismo e alle disfunzioni ovulatorie, particolarmente evidenti nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
Impatto sui Risultati della PMA: Gli studi dimostrano che le donne obese presentano:
•⁠ ⁠Tassi di gravidanza ridotti del 37-68% rispetto alle donne normopeso
•⁠ ⁠Maggiore necessità di gonadotropine per la stimolazione ovarica
•⁠ ⁠Ridotto numero di ovociti recuperati
•⁠ ⁠Diminuita qualità embrionaria
•⁠ ⁠Aumentato rischio di aborto spontaneo

GLI AGONISTI DEL RECETTORE GLP-1: SEMAGLUTIDE E TIRZEPATIDE

Meccanismo d’Azione

Il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) è un ormone incretinico prodotto dalle cellule L intestinali che regola la glicemia e il peso corporeo attraverso:

•⁠ ⁠Ritardo dello svuotamento gastrico con aumento del senso di sazietà
•⁠ ⁠Soppressione dell’appetito a livello del sistema nervoso centrale
•⁠ ⁠Miglioramento della sensibilità insulinica
•⁠ ⁠Riduzione della produzione epatica di glucosio

Semaglutide

Semaglutide è un agonista del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione, disponibile in formulazione settimanale sottocutanea. I trial clinici STEP hanno documentato:
•⁠ ⁠Perdita ponderale media del 14,9-17,9% a 68 settimane
•⁠ ⁠Miglioramento significativo dei parametri metabolici
•⁠ ⁠Buon profilo di tollerabilità

Tirzepatide

Tirzepatide rappresenta un’innovazione terapeutica come primo agonista duale dei recettori GLP-1 e GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). I risultati degli studi SURMOUNT mostrano:
•⁠ ⁠Perdita ponderale superiore del 20-25% rispetto al placebo
•⁠ ⁠Efficacia superiore rispetto a semaglutide nel confronto diretto
•⁠ ⁠Miglioramento marcato della sensibilità insulinica

APPLICAZIONI CLINICHE NELLE DONNE CANDIDATE ALLA PMA

Criteri di Selezione

L’utilizzo di semaglutide e tirzepatide dovrebbe essere considerato nelle donne con:
•⁠ ⁠BMI ≥ 30 kg/m² (obesità) o BMI ≥ 27 kg/m² con comorbidità
•⁠ ⁠Fallimento precedente di approcci lifestyle
•⁠ ⁠Necessità di perdita ponderale significativa prima della PMA
•⁠ ⁠Presenza di PCOS con insulino-resistenza

Protocolli di Trattamento

Fase di Induzione:
•⁠ ⁠Semaglutide: titolazione graduale da 0,25 mg/settimana fino a 2,4 mg/settimana
•⁠ ⁠Tirzepatide: escalation da 2,5 mg/settimana fino a 15 mg/settimana

Durata del Trattamento:
•⁠ ⁠Periodo ottimale di 3-6 mesi per raggiungere una perdita ponderale clinicamente significativa (≥5-10%)
•⁠ ⁠Monitoraggio mensile dei parametri antropometrici e metabolici

Benefici Specifici nelle Donne con PCOS

Le pazienti con PCOS traggono particolare beneficio dal trattamento con GLP-1 agonisti:
•⁠ ⁠Regolarizzazione dei cicli mestruali nell’80% dei casi responsivi
•⁠ ⁠Riduzione significativa dei livelli di androgeni
•⁠ ⁠Miglioramento dell’ovulazione spontanea
•⁠ ⁠Ottimizzazione della risposta alla stimolazione ovarica controllata

CONSIDERAZIONI SULLA SICUREZZA E TIMELINE DI SOSPENSIONE

Timing di Sospensione

Semaglutide: deve essere sospeso almeno 2 mesi prima del concepimento pianificato, basandosi sulla sua emivita di eliminazione.
Tirzepatide: la sospensione è raccomandata 1 mese prima del concepimento secondo le indicazioni del produttore.

Gestione della Contraccezione

Durante l’utilizzo di questi farmaci è fondamentale:
•⁠ ⁠Utilizzare metodi contraccettivi non orali per 4 settimane dopo l’inizio del trattamento
•⁠ ⁠Mantenere la contraccezione per 4 settimane dopo ogni aumento posologico
•⁠ ⁠Counseling sulla potenziale “gravidanza sorpresa” dovuta al miglioramento della fertilità

Effetti Collaterali

Gli effetti avversi più comuni includono:
•⁠ ⁠Nausea e vomito (generalmente transitori)
•⁠ ⁠Diarrea o costipazione
•⁠ ⁠Pirosi gastrica
•⁠ ⁠Rari casi di pancreatite acuta

EVIDENZE CLINICHE E RISULTATI

Studi su Semaglutide nella PCOS

Uno studio pilota su 27 donne obese con PCOS ha documentato:
•⁠ ⁠Perdita ponderale media di 7,6 kg a 3 mesi
•⁠ ⁠Riduzione del BMI medio di 3,1 kg/m²
•⁠ ⁠80% delle pazienti ha raggiunto una perdita ≥5% del peso corporeo
•⁠ ⁠Normalizzazione del ciclo mestruale nell’80% delle pazienti responsive

Confronto Diretto Tirzepatide vs Semaglutide

Il trial SURMOUNT-5 ha evidenziato la superiorità di tirzepatide:
•⁠ ⁠Perdita ponderale media del 20,2% vs 13,7% con semaglutide a 72 settimane
•⁠ ⁠Maggiore riduzione della circonferenza vita
•⁠ ⁠Profilo di sicurezza sovrapponibile

CONTROVERSIE E LIMITAZIONI

Debate sui Cut-off di BMI per la PMA

Mentre molti centri di fertilità utilizzano soglie di BMI (spesso 35-40 kg/m²) per l’accesso alla PMA, le evidenze scientifiche non supportano uniformemente questa pratica:
•⁠ ⁠Le meta-analisi mostrano che la perdita ponderale pre-PMA non aumenta significativamente i tassi di nati vivi
•⁠ ⁠Esiste il rischio di ritardare eccessivamente il trattamento nelle donne di età avanzata
•⁠ ⁠Le linee guida ASRM suggeriscono che l’obesità non dovrebbe essere l’unico criterio di esclusione

Necessità di Ulteriori Ricerche

Rimangono ancora da chiarire:
•⁠ ⁠Gli effetti diretti dei GLP-1 agonisti sulla fertilità indipendentemente dalla perdita ponderale
•⁠ ⁠La sicurezza a lungo termine in popolazioni di donne in età riproduttiva
•⁠ ⁠I protocolli ottimali di timing e dosaggio

RACCOMANDAZIONI CLINICHE

Approccio Multidisciplinare

Il trattamento con semaglutide o tirzepatide nelle candidate alla PMA richiede:
•⁠ ⁠Valutazione endocrinologica specialistica
•⁠ ⁠Counseling nutrizionale e supporto psicologico
•⁠ ⁠Coordinamento stretto tra endocrinologo e specialista della riproduzione
•⁠ ⁠Monitoraggio regolare dei parametri metabolici e riproduttivi

Criteri di Risposta e Prosecuzione

Criteri di Efficacia:
•⁠ ⁠Perdita ponderale ≥5% a 3 mesi
•⁠ ⁠Miglioramento dei parametri metabolici (HOMA-IR, glicemia)
•⁠ ⁠Regolarizzazione del ciclo mestruale nelle pazienti con PCOS

Gestione dei Non-Responder:
•⁠ ⁠Switch tra semaglutide e tirzepatide
•⁠ ⁠Aumento posologico graduale
•⁠ ⁠Valutazione di approcci combinati o alternativi

Conclusioni

L’introduzione di semaglutide e tirzepatide ha rivoluzionato l’approccio al controllo ponderale nelle donne obese candidate alla PMA. Questi farmaci offrono un’efficacia superiore rispetto agli approcci tradizionali, con particolare beneficio nelle pazienti con PCOS e insulino-resistenza.

Tuttavia, l’utilizzo di questi agenti richiede un approccio personalizzato e multidisciplinare, con particolare attenzione al timing di sospensione pre-concepimento e alla gestione degli effetti collaterali. La decisione di utilizzare questi farmaci deve bilanciare i benefici della perdita ponderale con i potenziali rischi del ritardo del trattamento riproduttivo, specialmente nelle donne di età più avanzata.

L’evoluzione futura della ricerca dovrà chiarire ulteriormente i meccanismi d’azione specifici sulla fertilità e ottimizzare i protocolli di utilizzo in questa popolazione particolare. Nel frattempo, semaglutide e tirzepatide rappresentano strumenti preziosi nell’armamentario terapeutico per l’ottimizzazione pre-concezionale delle donne obese che necessitano di procedure di Procreazione Medicalmente Assistita.